此後米開朗琪羅又活了五十一年，在漫長創作生涯裡創造出更多的繪畫和大理石雕刻傑作。一五三六年，他甚至重回西斯廷禮拜堂繪製另一幅濕壁畫，即祭壇壁上的《最後審判》（The Last Judgement）。到了晚年，生命出現奇崛的轉折，出任聖彼得大教堂重建工程的工程局長；首任總建築師布拉曼特死於一五一四年，享年七十歲。這座長方形廊柱大廳式新教堂，自尤利烏斯舉行奠基典禮以後，拖了一百多年才建成，因而當時意大利有「興建聖彼得大教堂」（la fabbrica di San Pietro）這樣的語句，用以形容事情沒完沒了。拉斐爾繼布拉曼特之後擔任總建築師，部分更改了恩師的原始設計。三十多年後的一五四七年，米開朗琪羅接手這項浩大工程，這時他已以許多傑出成就著稱於世，是當時最富創意、最有影響力的建築師。接下教皇保羅四世的委任後，他開始為這座長方形廊柱大廳式教堂設計雄偉的穹頂，一座不只雄霸梵蒂岡，而且聳立整個羅馬天際線之上的穹頂。[1]不過他接這案子時極不情願，稱這建築不是他的「老本行」。
拉斐爾的創作生涯則短了許多，甚至未能見到梵蒂岡諸室的繪飾完工就與世長辭了。尤利烏斯去世時，他正在繪製艾裡奧多羅室的第三幅濕壁畫《擊退阿提拉》（The Repulse of Attila）。一五一四年，完成該室另一幅濕壁畫《解救聖彼得》（The Liberation of St Peter）後，利奧十世立即委任他繪飾教皇居所的另一個房間。在大批助手的協助下，他於一五一七年完成繪飾，其中有幅濕壁畫名為《波爾哥的火災》（Fire in the Borgo），此室因此得名火災室。
此外拉斐爾還接了許多其他案子，包括為掛毯設計圖案，為廷臣、樞機主教繪肖像，以及當然會有的濕壁畫繪製。除了擔任聖彼得大教堂總建築師，他還擔任梵蒂岡建築師，完成數年前布拉曼特所開啟的涼廊工程及其上面的裝飾。他替阿戈斯提諾·齊吉設計了一座喪葬禮拜堂，為新教皇兄弟朱利亞諾·德·美第奇在羅馬城外起建了一座別墅。他搬離位於無騎者之馬廣場邊較寒酸的房舍，住進自己出錢買下的卡普裡尼宅邸——一棟由布拉曼特設計的豪宅。
拉斐爾工作之餘也不忘談情說愛。他雖然與麵包店女兒瑪格麗塔·魯蒂廝混，一五一四年卻與名為瑪麗亞的年輕女子訂婚。瑪麗亞是樞機主教畢比耶納的侄女，拉斐爾一生所繪的許多肖像畫中有一幅的畫中人就是這位樞機主教。但拉斐爾一直未履行婚約。據瓦薩裡記述，他遲遲不履行婚約的原因有二：一是他希望當上樞機主教，而娶妻顯然會讓他失去資格；二是他熱衷於「拈花惹草之樂」。[2]據說瑪麗亞還因為拉斐爾遲遲不願成婚，傷心至死。不久，一五二○年的受難節，拉斐爾也在一夜風流之後去世，據瓦薩裡的說法，他這次風流時「縱慾過度」。[3]和莎士比亞一樣，他死於生日那天，但享年三十七歲。
據當時某人所說，拉斐爾壯年早夭讓皇廷「上上下下哀痛至極。在這裡，眾人談論的全是這位不世之才的死。他年紀輕輕就結束了第一生命，而他的第二生命，即不受時間與死亡所限的名聲之生命，將永世長存」。[4]對羅馬人民而言，上天似乎也為這畫家之死而哀傷，因為梵蒂岡數處牆面突然出現裂縫，嚇得利奧和他的隨從逃出似要崩塌的皇宮。不過這些裂縫大概不是上天哀悼的表示，反倒更可能是拉斐爾不久前修正梵蒂岡結構的結果。
拉斐爾的遺體被放在靈柩台上供人瞻仰，靈柩台上方掛了他生前最後的遺作《基督變容》（The Transfiguration）。隨後他與他那心碎的未婚妻瑪麗亞，合葬在萬神殿。至於瑪格麗塔，據說拉斐爾留給她不少的財產，後來她遁入修道院當女尼。不過她很可能帶著一則秘密一起進入修道院。近年有人用X光檢查《芙娜莉娜》，即拉斐爾於一五一八年為她所畫的肖像，發現她左手第三指戴了一隻切割方正的紅寶石戒指，這說明了拉斐爾一再拖延成婚的另一個理由，即他已娶了瑪格麗塔。當時一如今日，建議婚戒戴在左手第四隻手指上，因為那時人們認為有一條特殊靜脈——愛情靜脈（vena amoris）——從該手指流往心臟。[5]這個戒指後來被人再上色蓋掉，以維護他死後的名聲（動手腳者很可能是拉斐爾的某個助手），直到將近五百年後才重見天日。
拉斐爾英年早逝時，君士坦丁廳裡正在搭建腳手架，這是教皇居所裡第四個也是最後一個待繪飾濕壁畫的房間。如果說他在梵蒂岡諸室的濕壁畫一直被米開朗琪羅在西斯廷禮拜堂的作品壓得出不了頭，那麼他至少在死後打贏了勁敵一次。拉斐爾入土後不久，米開朗琪羅友人皮翁博向教皇利奧申請，讓米開朗琪羅接手繪飾君士坦丁廳（其實他本人對此計劃興味索然），但最後卻因為拉斐爾諸弟子（包括青年才俊朱裡奧·羅馬諾）擁有師父的草圖，且有意按這些草圖繪飾該廳，而遭駁回。一五二四年，這些助手如期完成了君士坦丁廳的濕壁畫。
尤利烏斯陵墓做了很久，久到讓米開朗琪羅希望能早日脫離苦海，痛苦程度甚至比西斯廷禮拜堂的濕壁畫工程還大。他斷斷續續刻了三十多年，直到一五四五年才完工。陵墓最後未按尤利烏斯遺願放進西斯廷禮拜堂，而是放在古羅馬圓形劇場對面的聖彼得鐐銬教堂耳堂。它也未如尤利烏斯預想的那麼宏偉，因為在接下來幾任教皇的旨意下，陵墓大小和雕像數目都大幅縮水。原規劃安置在陵墓最頂端的雕像，即頭戴三重冕的10英尺高「恐怖教皇」像，甚至連動工都沒有。事實上，這件工程的許多地方最後是出自米開朗琪羅所僱用的其他雕塑家（如蒙特魯波）之手。更糟的是，尤利烏斯的遺體也未按原計劃移入這座巨大陵墓，反倒是繼續留在聖彼得大教堂內，與西克斯圖斯四世長相左右。
接下來的歲月，米開朗琪羅仍繼續為家人煩心。不過他終於履行了對博納羅托的承諾，一五一四年他借給三個弟弟一千杜卡特，在佛羅倫薩開了間羊毛店。這家店經營了約十二年，生意不差。博納羅托，他唯一娶妻生子的弟弟，一五二八年死於瘟疫，享年五十一歲。他的死令米開朗琪羅哀痛不已。又二十年後喬凡西莫內去世，遠航異邦、買賣珍奇商品致富的年輕夢想從未能實現。臨終前他痛悔自己一生的罪過，米開朗琪羅因此堅信他將在天國得救。職業軍人西吉斯蒙多在一五五五年死於塞提尼亞諾的家中農場。一五三一年魯多維科以八十七歲高壽往生，米開朗琪羅有感而發，寫下他生平的長詩之一，沉痛抒發他對這位不時反對、激怒他之人的「大悲」與「哀慟」。[6]
米開朗琪羅本人於一五六四年八十九歲生日前幾星期死於羅馬，遺體被運回佛羅倫薩葬入聖克羅齊教堂，瓦薩裡所雕制的墳墓底下。立即有佛羅倫薩人在墳墓上別上悼詩和其他頌辭，大部分稱頌他是有史以來最偉大的藝術家，在雕塑、繪畫、建築上的成就之高，無人能及。[7]舉行國葬典禮時，這個看法得到正式認可，佛羅倫薩學園主持人、詩人暨史學家瓦爾基，在葬禮上發表演說，若沒有米開朗琪羅，烏爾比諾的拉斐爾將是有史以來世上最偉大的藝術家。兩人開始在梵蒂岡開始繪製濕壁畫的五十多年後，世人仍鮮明記得他們相互較量的往事。
說到名氣之響亮，米開朗琪羅的其他作品無一能比得上西斯廷禮拜堂拱頂濕壁畫，如今他的名字幾乎就相當於這座建築的代名詞。就像《卡西那之役》草圖一樣，西斯廷禮拜堂拱頂壁畫幾乎成為藝術家觀摩學習的「重鎮」，受到羅索·菲奧倫蒂諾（Rasso Fiorentino）、雅各布·達·蓬托爾莫（Jacopo da Pontormo）等新一代托斯卡納畫家的高度重視。日後成為矯飾主義運動代表人物的羅索、蓬托爾莫，於利奧十世在位期間數度南下羅馬觀摩這件作品，然後將他們在西斯廷禮拜堂拱頂上所見到的鮮亮色彩和有力人體如法炮製於自己的作品上。
更遠的藝術家也注意到米開朗琪羅的作品。提香在該濕壁畫未全部完成之前，就已開始模仿拱頂上的某些人物。一五一一年秋，這位時年二十六歲的威尼斯畫家，在帕多瓦的聖徒會堂繪製了一小幅濕壁畫，畫中仿現了《亞當與夏娃的墮落》裡斜倚的夏娃。[8]據現有史料，提香在這之前未來過羅馬，因此他想必看過其他藝術家臨摹並傳閱的米開朗琪羅拱頂前半部濕壁畫的某些人物素描。這類素描很快就出現市場需求，藝術界拿它當作臨摹模板之類的東西來使用。整面拱頂濕壁畫揭幕後，無名藝術家庫尼為整面濕壁畫畫了一套素描。拉斐爾的助理之一瓦迦買下了這套素描，後來援用了其中某些主題於自己的頂棚繪飾中，包括羅馬聖瑪策祿堂某禮拜堂的頂棚繪飾（他在此製作了一幅《創造夏娃》濕壁畫）。
一五二○年代，意大利傑出的雕版家萊蒙迪（Raimondi）根據拱頂上的某些場景，製作了一些版畫。接下來的幾十年裡，又出現許多套重現米開朗琪羅筆下人物的版畫，雕版師有遠自荷蘭者，其中一套版畫於十七世紀在阿姆斯特丹拍賣，被著名畫家暨收藏家倫勃朗買下。這類版畫的問世以及藝術家親往西斯廷禮拜堂觀摩，促使米開朗琪羅的作品深深烙在歐洲人的心裡，進而使透徹瞭解他的作品成為藝術教育的必修課。英國肖像畫家雷諾茲（Sir Joshua Reynolds），曾在倫敦的皇家藝術學院勸勉學生要臨摹米開朗琪羅的濕壁畫（他稱此作品為「諸神的語言」[9]，且他本人已在一七五○年走訪羅馬時臨摹過），但在學生眼中，他的這項教誨幾乎可說是多餘之言。在這之前，藝術界早已拿西斯廷禮拜堂作為創意的寶庫，在這之後，如此情形也持續了很久。因此，後來法國印象派畫家卡米耶·畢沙羅（Camille Pissarro）說道，藝術家視米開朗琪羅的作品為可供他們「翻閱」的「畫冊」。[10]佛蘭德斯畫家彼得·保羅·魯本斯（Peter Paul Rubens）於一六○二年畫了數幅伊紐多像和《銅蛇》的粉筆素描；返回安特衛普後發展出「狂飆突進」的風格，以緊繃而豪壯的裸像為特色。英國版畫家威廉·佈雷克（William Blake，一七五七～一八二七）第一幅平面藝術作品，就是根據阿達莫·吉西（Adamo Ghisi）的西斯廷濕壁畫版畫臨摹的鉛筆/淡水彩仿作。墨西哥壁畫大師迭戈·裡維拉（Diego Rivera）一九二○年代初在意大利待了十七個月進行素描、研究濕壁畫；他的第一件公共壁畫，一九二二年為墨西哥市國立預備學校畫的《創造》（ Creation），呈現裸身亞當坐在地上，左膝彎曲。從魯本斯，到佈雷克，再到裡維拉，四百多年間，幾乎每位著名畫家都「翻閱」過米開朗琪羅那似乎取之不盡的「畫冊」，重現他筆下的手勢和姿態（這些手勢和姿態的輪廓和結構，在今日就和地圖上的意大利國土形狀一樣為人所熟悉）。
但也並非每個看過米開朗琪羅濕壁畫的人都是毫無保留的佩服。一五二二年一月，來自烏得勒支、極拘泥於教義的一位學者，繼利奧十世之後出任教皇，成為哈德良六世。在他眼中，這件作品似乎只是馬丁·路德用來煽起對教會之敵意的另一個羅馬墮落腐敗的例子。哈德良認為拱頂上的人物放在澡堂會比放在基督教禮拜堂更合適，他覺得在這些人物下面主持彌撒很不舒服，因此一度揚言要將濕壁畫全部打掉。所幸，他上任僅十八個月就去世了。
米開朗琪羅的濕壁畫經歷數世紀歲月而仍保存完好，為瓦薩裡那大膽的論斷，即濕壁畫「擋得住任何會傷害它的東西」，提供了有力的例證。它經歷過多次破壞，包括屋頂漏水、牆壁崩塌[11]、一七九七年聖安傑洛堡爆炸事件，但幾乎完好無缺地保存至今。一七九七年那次爆炸，西斯廷禮拜堂搖得非常厲害，拱頂上數塊大灰泥壁，包括德爾菲巫女上面繪有伊紐多像的壁面，被震落地面。它還挨過了數百年來許多污染物不知不覺的危害，這些污染物包括數千次彌撒無數香火、燭火的煙熏；每次推選教皇秘密會議結束時，眾樞機主教燒選票儀式所帶來的煙熏[12]；羅馬燃燒汽油的中央暖氣系統和數百萬輛汽車排放出的腐蝕性物質；甚至每日一萬七千名遊客呼出的氣息，將四百多公斤的水汽釋入禮拜堂的空氣裡，引發蒸發、凝結這一有害的水循環。
當然這整面濕壁畫也並非毫髮無傷。米開朗琪羅在世時，濕壁畫就已因為燭火、香火的煙熏，以及冬天禮拜堂內供取暖用的火盆，而蒙上數層油煙和污垢，當時就曾多次試圖恢復它原有的光澤。一五六○年代，卡內瓦列予以修補、潤飾後，數百年來它還遭遇多次外力介入。一六二五年，佛羅倫薩藝術家西蒙·拉吉用亞麻質破布和不新鮮的麵包，竭盡所能地去除積累的污垢。十八世紀，安尼巴萊·瑪佐利（Annibale Mazzuoli）以海綿蘸希臘葡萄酒（當時意大利人用作溶劑）做了同樣的清理工作，然後他和他的兒子如卡內瓦列一樣，以干壁畫法修潤了某些地方，為整面濕壁畫抹上保護性清漆。[13]
修補方式最後有了更精密的辦法。一九二二年，擁有無價藝術作品的梵蒂岡認識到保護它們的重要性，創立了畫作修復實驗室。六十年後，這個機構迎來了它成立以來最艱巨的挑戰。鑒於前人修補時所加上的黏膠、清漆可能開始剝落，並將米開朗琪羅塗上的顏料連帶拔下來，一九八○年六月，梵蒂岡對該畫展開有史以來最全面的介入。在日本電視台（NTV）的資助下，梵蒂岡修復工程總監科拉魯奇啟動了一項耗資數百萬美元的修復工程，動員數十名專家，並將耗費比米開朗琪羅繪製這面濕壁畫多一倍的時間。
在國際檢查委員會的監督下，科拉魯奇不僅像以往那樣靠雙手不辭勞苦地清除、修補，還採用了高科技，包括用電腦將拱頂上的圖像數字化並儲存在大數據庫裡。專家利用光譜科技找出米開朗琪羅所用顏料的化學成分，藉以將它們與卡內瓦列等後來修補者所上的顏料區別開來，接著使用AB57（以碳酸氫鈉等物質製成的特殊清潔劑）將這些修補者用干壁畫法添上的部分，連同污垢和其他外加物質一起清除掉。修補人員用日本紙制的敷布蓋住所要清理的部位，再將清潔劑抹在敷布上，靜置三分鐘，接著用蒸餾水清洗表面。灰泥壁上的裂縫用羅馬灰泥（石灰和大理石粉的混合物）填補，腐蝕的部位則打進名叫Vinnapas的固結劑。
完成這些步驟後，濕壁畫的某些地方再用水彩顏料修潤。梵蒂岡修補人員站在特製鋁質腳手架（仿米開朗琪羅設計的腳手架）上，以平行的垂直筆觸補上水彩，方便後人辨別哪些地方是米開朗琪羅的原始筆觸，哪些地方是這次修補添上的。最後，為保護顏料免再遭污染物污損，部分濕壁畫表面塗上名叫Paraloid B72的丙烯酸樹脂。
此外還採取了進一步的措施保護濕壁畫。為保持禮拜堂內的微氣候穩定，窗戶牢牢密封，並安上低熱度燈泡，以及可過濾空氣、維持攝氏二十五度恆溫的先進空調系統。從梵蒂岡諸室通往禮拜堂的樓梯均鋪上防塵地毯（梵蒂岡諸室裡的拉斐爾濕壁畫也以類似方式修復）。整個修復作業於一九八九年十二月完成，全程以一萬五千張照片和二十五英里長的十六毫米膠卷記錄下來。[14]
對於如此全面修復西方文明偉大地標之一，外界有褒也有貶，特別是五百年的積垢除去後，露出如此出人意料的鮮亮色彩，有人因此抨擊梵蒂岡的修補人員創造出了「貝納通·米開朗琪羅」。[15][16]一九八○年代中期至末期，這項爭議在報刊上引發了水火不容般的尖銳筆戰，安迪·沃荷（Andy Warhol）和以鮮彩布料包裹建築、海岸線而著稱的保加利亞裔藝術家克裡斯托（Christo）之類的名人，都被捲進論戰之中。米開朗琪羅是否塗了許多以黏膠為基質的顏料、清漆，而在科拉魯奇用清潔劑除去表面油煙時給連帶除去？這個問題成為批評一方最後成敗的關鍵。反對這次修復工程者主張，米開朗琪羅用干壁畫法替濕壁畫做了重要且大面積的添筆，以較深的色調加深暗部並統一整個構圖。修復一方則主張，米開朗琪羅幾乎全以「真正濕壁畫法」上色，色調較深的部位是空氣傳播的污染物與不當修補的混濁清漆共同造成的結果。
梵蒂岡為這次清理所做的記錄存有一些前後矛盾之處，而成為批評者——特別是美國哥倫比亞大學藝術史家詹姆斯·貝克（James Beck）——攻擊的把柄。例如梵蒂岡起初報告說，Paraloid B72的塗敷是「徹底、全面而完整的」，幾年後聞悉批評者稱這種樹脂可能最後轉為乳濁後，又改口說除了位於弦月壁的某些地方，這整面濕壁畫未塗上任何保護層。[17]關於米開朗琪羅是否用了群青，梵蒂岡的報告同樣搖擺不定，而且如果他真用了這種顏料，那幾乎可以肯定已被清潔劑洗掉。[18]
這次修復在方法上雖令人憂心，卻進一步揭示了米開朗琪羅的技法、影響和合作情形。米開朗琪羅以干壁畫法修潤的地方到底是多還是少，歷來莫衷一是，但似乎毋庸置疑的是，經過剛開始踉蹌的摸索後，他使用「真正濕壁畫法」——在吉蘭達約（佛羅倫薩最擅長此畫法的畫家之一）門下就已習得的方法——越來越頻繁。米開朗琪羅的助手們所扮演的角色，也因這次修復而更為清楚。米開朗琪羅既身為一群助手的頭頭，歷來大家所認定的他獨自一人仰躺在腳手架上辛苦作畫的說法，如同一九六五年歐文·斯通（Irving Stone）的小說《痛苦與狂喜》（The Agony and the Ecstasy）改編的電影中查爾頓·希斯頓演繹的那樣，也就不攻自破。這樣的形象經證實只是個動人的謬見，在抹了AB57的敷布底下，這謬見隨同障蔽住原畫面的油煙和光油消失不見。[19]這則迷思的形成，米開朗琪羅、瓦薩裡、孔迪維，以及更晚近的德國詩人歌德，要負大部分責任。歌德於一七八○年代走訪羅馬之後寫道，未去過西斯廷禮拜堂，就無法瞭解人的能耐有多大。[20]如今我們知道西斯廷禮拜堂的濕壁畫不是一個人的心血。但對於穿過梵蒂岡迷宮般的展館和廊道進入禮拜堂，然後在一排排木質長椅上坐下，不知不覺間像先知喬納像一樣抬頭仰望的數百萬人而言，頭頂上景象的壯觀程度依然不減。
[1] 米開朗琪羅設計的聖彼得大教堂穹頂未及完工，他就辭世，隨後由波爾塔（Giacomo della Porta）和豐塔納（Domenico Fontana）於1590年合力完成，波爾塔修改了他的部分設計。
[2] 瓦薩裡：《畫家、雕塑家、建築師列傳》，第一卷，第745頁。
[3] 瓦薩裡：《畫家、雕塑家、建築師列傳》，第一卷，第745頁。瓦薩裡這項說法是否屬實，有待商榷。他寫道醫生誤診拉斐爾為中暑，於是予以放血，而這種治療法常反而要了病人的命。
[4] 米蘭多拉（Pandolfo Pico della Mirandola）致伊莎貝拉·貢薩加（Isabella Gonzaga）之語，引自克勞（J.A. Crowe）與卡瓦爾卡塞爾（G.B. Cavalcaselle）合著的兩卷本《拉斐爾：他的生平與作品》（Raphael：His Life and Works，London：John Murray，1885），第二卷，第500～501頁。
[5] 但在《婚禮》（Sposalizio）中，拉斐爾畫了約瑟準備將戒指套入聖母瑪利亞右手第四指的情景，佩魯吉諾的《聖母瑪利亞婚禮》（Marriage of the Virgin）也一樣，瑪利亞同樣伸出右手給約瑟戴戒指。
[6] 《米開朗琪羅詩全集與書信選集》，第61頁。
[7] 關於米開朗琪羅之死與喪禮，參見韋特考爾夫婦（Rudolf and Margot Wittkower）合編的《天才米開朗琪羅：一五六四年他死時佛羅倫薩學院的致意》（The Divine Michelangelo：The Florentine Academy』s Homage on His Death in 1564，London：Phaidon Press，1964）。
[8] 關於這項借用，可參見韋爾德（Johannes Wilde）《從貝裡尼到提香的威尼斯繪畫》（Venetian Painting from Bellini to Titian，Oxford：Oxford University Press，1974），第123頁；以及吉爾勃特（Creighton Gilbert）的《提香與逆轉的米開朗琪羅草圖》（「Titian and the Reversed Cartoons of Michelangelo」），收錄於《上下於西斯廷頂棚的米開朗琪羅》，第151～190頁。